来源：卵巢癌诊疗添新进展: HE4联合CA125优化全程管理
卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病。据统计，我国2015年卵巢癌新发病例5.21万，死亡病例2.25万，城市发病率均显著高于农村,。由于卵巢癌临床症状缺乏特异性，早期症状不明显，当患者出现盆腔包块肿大或伴有腹水等常见并发症时往往已为晚期，错过了患者最佳就诊和确诊的时间。卵巢癌难发现、难诊断、难治疗，堪称“妇癌之王” 。
作为一种新的肿瘤标志物，人附睾蛋白4（HE4）在1991年偶然在附睾中被发现，并在2002年被证实可以作为卵巢癌诊断的血清标志物。2007年全球首个HE4 检测试剂盒获欧盟CE批准，HE4用于卵巢癌监测的适应症于2008年通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准。2011年，Elecsys? HE4检测上市，同时术后HE4水平被证实可以预测复发性卵巢癌的手术效果。2015年，Elecsys? HE4 中国人群参考区间研究结果发表。随着医学检验的不断发展，人附睾蛋白4（HE4）检测在卵巢癌诊疗中的临床价值日益凸显。
近日，在由中国优生科学协会主办的“第二届生育相关疾病微无创治疗论坛暨卵巢癌多学科诊治进展论坛”上，中国医科大学附属盛京医院妇产科张淑兰教授、复旦大学附属肿瘤医院检验科卢仁泉教授就HE4联合CA125检测在卵巢癌早期诊断、鉴别诊断、治疗监测、风险评估到预后随访全程管理中的重要价值进行了深入探讨与分享。
复旦大学附属肿瘤医院检验科卢仁泉教授
中国医科大学附属盛京医院妇产科张淑兰教授现场分享
吉林大学第二医院妇产科主任崔满华教授作为论坛主席总结道：“随着卵巢癌的发病率和死亡率逐年升高，卵巢癌的早期诊断一直是妇科肿瘤医生苦苦追寻的目标之一。近年来，随着HE4检测投入临床使用，卵巢癌诊疗进入了新时代。H4联合CA125检测帮助提升卵巢癌的早期检出率，辅助诊断卵巢癌患者，更好地鉴别良恶性肿瘤，监测卵巢癌治疗效果、转移和复发。”
HE4检测助力提高卵巢癌早期检出率
张淑兰教授强调：“卵巢癌一直是妇科恶性肿瘤诊治的热点和难点，没有成熟的早期诊断方法是一大难题。患者确诊时有70%已属晚期，治疗后有70%的患者最终复发。卵巢癌晚期患者生存率低，规范化诊疗能够提高患者五年生存率和生存质量，其中，早发现、早治疗更是重中之重。”
目前，临床上常用阴道超声（TVU）和糖类抗原125（CA125）检测诊断卵巢癌。由于形态学的复杂性，TVU对一些图像的判断存在局限性，对于区分良性和恶性盆腔包块的诊断表现不佳。而CA125在许多妇科良性疾病和其它系统性恶性疾病中均有升高，特异性低，单一标志物检测容易导致误诊或漏诊。有研究显示，约20-30%的上皮性卵巢癌（EOC）患者不表达CA125；超过50%的上皮性卵巢癌（EOC）早期患者不表达CA125。
“形态学结合血清生物标志物有望提高恶性肿瘤预测的准确性。其中，肿瘤标志物在临床诊疗方面的指导意义重大，多种标志物联合检测能够提高诊断敏感性和特异性，可以作为卵巢癌筛查的一种策略。”张淑兰教授指出。
HE4是卵巢癌最常见升高的标志物，无论是疾病的早期还是晚期阶段均出现mRNA和蛋白水平表达的升高。中华医学会妇科肿瘤学分会编写的《常见妇科恶性肿瘤诊治指南（第4版）》推荐HE4和CA125联合应用，HE4单独检测的敏感性为82.7%，特异性为99%，而联合检测可将卵巢癌诊断的敏感性提高至92%，并减少30%的假阳性率，能够大大提高早期诊断EOC的准确性。
发表于《Biomarkers》期刊上一项纳入155例怀疑卵巢肿瘤的患者回顾性研究分析显示，在鉴别诊断EOC和腹膜结核时，HE4与实际病理诊断的一致性高于CA125，HE4联合CA125检测有效提高诊断准确性，并使假阳性率降到最低。卢仁泉教授指出：“HE4与CA125具有很好的互补性。此外，HE4不受患者月经周期干扰，可于任意一天进行检测。”
发表在《Journal of Ovarian Research》期刊上我国一项多中心临床研究发现，影响HE4浓度升高的显著正相关因素包括年龄、绝经状态、肿瘤的恶性程度及分期，中国表观健康人群HE4总体参考值为105.1 pmol/L，略低于国外水平（140 pmol/L）。HE4水平随年龄增长呈现递增趋势，绝经后妇女较绝经前HE4水平有显著升高。绝经前后妇女HE4的截断值分别为68pmol/L和114pmol/L。因此，在临床实践中，临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等影响因素，选择合适的参考值。
HE4联合CA125检测对监测卵巢癌患者手术及化疗效果更有效
研究证实，在病情进展（PD）、稳定（SD）与缓解（包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）阶段之间，HE4浓度水平变化率差别具有显著性。张淑兰教授指出：“HE4 浓度水平变化能够反映疾病发展趋势，与CA125 疗效判断相比，变化幅度更大，对监测卵巢癌患者手术及化疗效果更有效。”
发表于《Apmis Acta Pathologica Microbiologica Et Immunologica Scandinavica》期刊上一项纳入198例接受初始细胞减灭术治疗患者的前瞻性研究显示，术前HE4水平如果小于250 pmol/L，中位无进展生存期（PFS）长达42个月，总生存期（OS）达到85个月；而HE4水平大于1,000 pmol/L时，中位PFS仅为12个月，OS为26个月。证实初始肿瘤细胞减灭术前HE4水平与化疗敏感性、PFS和OS有高度相关性。
发表于《Journal of Ovarian Research》期刊上另一项前瞻性研究纳入30例晚期（FIGO III&IV期）EOC患者，比较新辅助化疗前与3个疗程后检测HE4与CA125水平，结果显示HE4联合CA125检测可大幅提高敏感性和特异性，是间歇性肿瘤细胞减灭术满意度的最优预测因素。
此外，在卵巢癌预后评估方面，HE4水平高的患者转归差。89例所有分期卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲线提示，HE4高水平患者的存活率降低， HE4低水平女性5年存活率为59%，而HE4高水平女性的5年存活率仅为27%。
ROMA指数优化卵巢癌风险评估
近年来，国外多中心研究表明，利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法（ROMA）具有很高的敏感性和特异性，可有效辅助评估绝经前和绝经后的女性盆腔肿块为EOC的风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤。ROMA指数能够准确指导卵巢癌风险分层，识别94%的患有EOC的盆腔包块患者，超过60%的EOC分期在 I-II期的患者在ROMA中出现高值 。
卢仁泉教授介绍道：“ROMA不是对血清CA125和HE4检测结果的简单叠加，而是在保持HE4高特异性的同时加入CA125。对于绝经前出现盆腔包块的女性，HE4特异性更高，ROMA权重也更高，可以用于盆腔包块的鉴别诊断，当ROMA值大于等于11.4%时提示高风险；对于绝经后出现盆腔包块的女性，HE4和CA125的权重相当，联合检测特异性更高，能有效减少漏诊，当ROMA值大于等于29.9%时提示高风险。”
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