来源：女性多发性硬化的管理，面临问题与指导意见
多发性硬化（MS）疾病活动和症状与激素变化有关。本综述是一般神经科医生管理女性MS的简明实用指南，以一名女性MS患者的一生病程解释了不同阶段中MS的标准治疗手段，并帮助神经科医生回答患者关于MS治疗与生育、怀孕和更年期相关的最常见问题。
患者为25岁多发性硬化（MS）患者。2年前以视神经炎为首发症状。头颅MRI显示陈旧的白质斑块样病灶。发病后2个月出现右下肢麻木，但目前在疾病修饰疗法（DMT）中病情尚稳定。
月经周期
患者的疲劳感和尿急症状控制尚好，但在月经周期前2天恶化。
大多数女性MS患者的症状在经前会恶化，而口服避孕药（OCP）的患者上述现象相对少见。MRI研究未显示月经周期与强化病灶的数量相关，因此经前症状恶化的机制尚不清楚。不同DMT之间月经的频率和规律性差异不明显。因此可以建议该患者与保健医生或妇科医生沟通使用避孕方法以减少月经的频率。
口服避孕药
患者在6个月后返回进行随访，目前无新的症状出现。患者询问OCP是否会使其MS恶化或导致其MS发生。
OCP的使用不会增加MS的患病及复发风险。高水平的雌激素可能对MS有保护作用。OCP带来的低剂量雌激素可以降低MS的患病风险、延迟症状的发作以及防止残疾进展。
患者还关注OCP和DMT的相互作用。
目前没有证据表明OCP与DMT之间会相互影响疗效。加巴喷丁和苯二氮?类药物，通常用于治疗MS症状的药物，也不与OCP相互作用。但莫达非尼（一种常用于治疗MS疲劳的药物）会降低OCP的疗效。特立氟胺会增加一些OCP激素水平。
患者的母亲担心未怀孕会让女儿面临复发的风险。
头胎年龄较大的女性发生MS的风险不高。少数研究显示子女数越多发病风险越低，但也有研究显示二者没关联，子女数的保护作用可能是因为在诊断MS前几年亚临床状态的MS降低了生育率。
怀孕计划
在5年后的随访中，患者述其想生孩子，询问MS患者怀孕是否安全。
20世纪后半叶以前，女性患者会被建议避免怀孕，认为怀孕会增加疾病的严重程度。但有研究表明，妊娠期间复发率会降低，产后前3个月复发率增加。因此可以建议患者，对于复发缓解型MS，妊娠不会带来远期不良预后。如果愿意，现在鼓励女性MS患者生孩子。
患者想知道怀孕期间的DMT计划。
在人类怀孕期间，尚未有被证明安全的MS疾病修饰药物。在开始新的DMT之前考虑进行妊娠试验，并明确在DMT 中避孕的重要性。除非患者疾病在高度活动期，否则她应该在尝试怀孕前几个月停止使用DMT（见下表）。
醋酸格拉替雷治疗可以使用至确认怀孕或甚至怀孕期间为止。有研究显示接触醋酸格拉替雷（在受孕前不到4周停药）并不增加自发性流产、不良新生儿或发育问题。干扰素可能安全，但有些研究提示自然流产率和出生低体重患病率增加。那他珠单抗在受孕前10周内停药会增加自然流产和低出生体重的风险。
因为DMT需要数周到数月才能完全发挥作用（醋酸格拉替雷要6个月），如果患者计划在明年内进行受孕，新诊断的患者通常不会开始使用DMT。高度活动状态的患者除外，应在受孕前理想地控制疾病活动。对未来2年内考虑怀孕的女性，应建议DMT，但除了非特立氟胺，因其在动物研究中有致畸作用和缓慢消除。希望怀孕的正在使用特立氟胺的患者应该迅速消除。较长效的单克隆抗体如ocrelizumab即使在消除后也能提供持续的疾病控制效应。
生育能力
一年后，患者仍未怀孕。其产科医生建议辅助生殖治疗（ART）。患者在开始治疗之前咨询其安全性。
患有MS的女性通常并不比健康对照更难怀孕。但是一项小型研究发现MS患者需要人工授精的比例增加了5倍。应尽量减少停止DMT和怀孕之间的时间跨度。患者可以与妇科医生讨论排卵追踪。一般来说，生殖内分泌和不孕症（REI）专家建议，如果一对夫妇在没有避孕的情况下经常性交12个月后没有怀孕，可以转诊到REI诊所，但MS患者停用DMT且未在几个月仍未怀孕应尽早转诊。
对于ART循环，特别是利用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，增加了MS恶化的风险。 GnRH拮抗剂在3项研究中没有增加复发率。可以建议患者告知产科医生，如果需要激素治疗，从MS的角度来看，GnRH拮抗剂可能比激动剂更安全。
怀孕
患者告知其正处于怀孕的头三个月。患者担心宝宝的健康以及是否会将MS传给其孩子。
MS患者妊娠流产率和胎儿畸形率与普通人群相同。有研究显示MS患者所生婴儿存在低体重，但也有研究显示与正常人群无异。因此，可以向患者保证其孩子患MS的风险仅为1％-5％，尽管高于一般人群的0.1％-0.2％。
患者询问如何处理怀孕期间的复发以及该如何处理正在服用的药物。
怀孕期间复发率会下降，特别是在妊娠晚期。虽然没有造影剂的MRI可能是安全的，但特别是在头三个月应避免。动物研究显示造影剂存在致畸性，应视为禁忌。对于妊娠期间的严重复发者，短疗程的类固醇（泼尼松或甲基强的松龙，而不是地塞米松）通常安全，但在妊娠早期可引起腭裂。在怀孕结束时也要小心，可能导致一过性新生儿免疫抑制。静脉注射免疫球蛋白（IV Ig）在整个妊娠期间均为安全。孕前和怀孕期间类固醇和IV Ig都可用于代替DMT以预防复发。
由于大多数用于MS症状治疗的药物在怀孕期间未被证实是安全的，患者可使用非药物策略来治疗MS症状。比如及时排尿以减轻尿急和节能技术以减轻疲劳。
患者可以在怀孕期间每天继续服用维生素D补充剂，剂量为2,000-4,000 IU。
分娩
患者的产科医生应患者要求询问是否应采取任何特殊预防措施以确保分娩安全。
全麻和硬膜外麻醉对MS患者都是安全的。产后复发率不受硬膜外麻醉的影响。感觉丧失或虚弱的患者可能无法感觉到收缩或推动，因此可能需要机械辅助。MS患者更常需器械或手术分娩，何种分娩方法取决于产科因素，除少数盆底肌无力外。
母乳喂养和产后期
患者生下一个健康的女婴。她欲母乳喂养，想知道这是否会影响其MS。
产后进行母乳喂养还是恢复DMT令人很纠结。目前没有DMT被批准在母乳喂养期间使用（见上表），也没有大型前瞻性试验来证明这些药物的安全性。在母乳中检测到一些DMT，特别是那他珠单抗。
产后3个月内复发率增加，产后期间未接受DMT的女性中有三分之一会复发。复发风险与孕前复发率相关。因此对于产后停用DMT患者可考虑增头颅MRI的检查频率。
对于母乳喂养而产后复发风险高的女性，IV Ig或激素是DMT的替代方案。服用类固醇的患者可在大剂量类固醇输注后2-8小时和口服类固醇4小时后恢复母乳喂养。免疫球蛋白是母乳的正常成分，该治疗未显示对婴儿存在不良后果。
母乳喂养本身可以防止复发。母乳喂养的持续时间降低了母亲患MS的风险，母乳喂养甚至可以降低孩子患MS的风险。
患者选择母乳喂养并停用DMT。产后三个月，其右手再次出现刺痛感。尿液分析是正常的。为了验证是否新的MS发作，需MRI证实。
MRI在产后应用相对安全。美国妇产科医师学会建议，在给予钆造影剂后不应中断母乳喂养。
绝经
患者还有一个健康的孩子，她的MS在DMT上保持相对稳定。她在52岁时返回进行随访，述其正处于更年期并存在疲劳和膀胱症状恶化。
MS不会改变绝经期的平均年龄，但约有一半患者的MS症状在更年期会恶化。可能的解释是雌激素的减少导致MS恶化，而接受激素替代疗法（HRT）可以改善症状。是否HRT取决于妇科状况，但有研究认为该治疗可能对进入更年期的MS患者有益。因此，可以建议患者与妇科医生讨论HRT。
此外，还应筛查患者的甲状腺问题、睡眠呼吸暂停、抑郁症和不安腿综合征。
预防保健
在患者下次就诊时，应讨论一般预防保健问题。
患有MS的女性患心脏病的几率较高，可能是由于相对不活动，血管并发症导致神经功能恶化。骨质减少和骨质疏松症发病率也较高，以前用环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗的患者发生宫颈发育不良的风险较高。MS患者也有心理社会问题的风险，离婚率也较高。MS患者的抑郁率是一般人群的2或3倍。
要点总结
? 多发性硬化（MS）的活动和症状与激素的变化有关。这对于女性一生中关于MS的治疗和管理是一个挑战。
? 对于MS患者，怀孕是可能的并且是安全的，但应该有计划，避免胎儿接触可能有害的药物。
? 患有MS的母亲所生的婴儿发生早产或畸形的风险未增加。
? 产后是疾病复发风险期，但目前MS疾病修饰疗法对母乳喂养中使用并不安全。
? 更年期通常是MS症状恶化的时期，甚至可能是疾病进展的时期。
文献索引：Kaisey M, Sicotte N, Giesser B. Multiple sclerosis management and reproductive changes: A guide for general neurologists.[J]. Neurology Clinical Practice, 2018, 8(2):142.
