禄劝2020 中国晚期乳腺癌诊疗指南：十四大更新要点及相关研究进展

2015年，中国抗癌协会多位专家共同编写了首部《中国晚期乳腺癌临床诊断和治疗专家共识》，2018年进行了第二次更新，2020年7月，2018年版《中国晚期乳腺癌临床诊断和治疗专家共识》正式发表于美国癌症学会《Cancer》杂志的中国乳腺特刊。在此基础上，2020年版正式升级为指南，《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020年）》由国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会共同编写，是中国专家和学者智慧的结晶。

指南主要包括十三方面内容：指南总则、肿瘤评估原则、晚期乳腺癌治疗的基本原则、不可手术局部晚期乳腺癌的治疗、HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗、HER2阳性晚期乳腺癌的治疗、三阴性乳腺癌的治疗、遗传性乳腺癌、化疗药物治疗和生物治疗、转移病灶管理、男性晚期乳腺癌的治疗、支持治疗和总结。

一、推荐级别描述

二、晚期乳腺癌定义

晚期乳腺癌包括局部晚期和复发或转移性（Ⅳ期）乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可根治性手术的部分IIB（T3N0M0）、IIIA期原发性乳腺癌和难以根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的IIIB、IIIC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌（IIIB、C期）。

三、晚期乳腺癌治疗的基本原则

治疗选择应考虑HR和HER2状态、既往治疗、无病间期、肿瘤负荷、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素。新增：在相关靶向药物临床可及的情况下建议明确PI3K、PDL1和BRCA状态以指导治疗。

四、HER2阳性不可手术局部晚期乳腺癌的治疗

有条件医院推荐多学科综合治疗（全身治疗、手术、放疗），其中，全身治疗应为初始治疗，新增内容：对于局部晚期可转化为根治性手术的患者，应积极采用新辅助治疗策略；经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者，参考转移性乳腺癌全身治疗策略。

积极新辅助策略推荐：

（1）HER2+局部晚期乳腺癌的新辅助治疗，推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，具体化疗方案可考虑多西他赛、多西他赛+卡铂（TCbHP）、蒽环+紫杉类。在初始全身治疗后，达到根治性手术切除的患者，可继续使用曲妥珠单抗为基础的辅助抗HER2治疗至1年，未达到病理完全缓解的患者，可考虑换用T-DM1辅助治疗至1年。

（2）Luminal型局部晚期乳腺癌：新辅助治疗优选含蒽环和/或紫杉类药物的方案。

（3）三阴性局部晚期乳腺癌新辅助治疗优选蒽环类、紫杉类为基础的方案。在特殊情况下，部分患者可联合铂类、贝伐珠单抗或帕博利珠单抗等其他药物。

五、HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗

一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案（IA）；若无法耐受或使用CDK4/6抑制剂，可选择单药芳香化酶抑制剂（IB），既往未接受内分泌治疗的患者可选择氟维司群（IB）或氟维司群+阿那曲唑。

一线内分泌治疗后进展，基于最新研究进展和药物在中国的可及性，既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂+氟维司群或芳香化酶抑制剂（IA）；既往未接受过氟维司群治疗，也可选择氟维司群（IB）。

六、补充了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗进展的描述

考虑到一些新药将来要在中国上市，补充了相关研究进展描述。

III期PALOMA-2研究，旨在评估哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑用于雌激素受体（ER）+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，主要终点为无进展生存期（PFS），研究共纳入666例患者，中位随访38个月时，联合治疗明显改善中位PFS，两组中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（P<0.001，HR=0.563），联合治疗使患者疾病进展风险降低44%。所有亚组分析显示，联合治疗均能带来获益。

III期MONALEESA-2研究，旨在评估Ribociclib+来曲唑对比安慰剂+来曲唑用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，主要终点为PFS，研究共纳入668例患者，第二次更新结果显示，联合组和安慰剂组治疗明显改善中位PFS，分别为25.3个月未达到和14.7个月，中位总生存期（OS）为未达到和33个月。

III期MONALEESA-7研究，旨在评估Ribociclib+非甾体芳香化酶抑制剂（AI）或TAM+OFS对比安慰剂+非甾体AI或TAM+OFS用于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，主要终点为PFS，研究纳入672例患者，中位随访19.2个月时，两组的中位PFS分别为23.8个月和13.0个月（P＜0.0001，HR=0.55），2019年ASCO大会上的结果显示，两组的中位OS分别为未达到和40.9个月（P=0.00973）。

III期MONALEESA-3研究，旨在评估Ribociclib+氟维司群对用于比安慰剂+氟维司群HR+/HER2-绝经后或男性晚期乳腺癌（未接受或接受一线治疗）的疗效和安全性，主要终点为PFS，研究纳入726例患者，中位随访20.4个月时，两组的中位PFS分别为20.5个月和12.8个月（P＜0.0001），中位随访39.4个月时，两组的中位OS分别为未达到和40个月（P=0.00455）。

III期MONARCH-3研究，旨在评估非甾体类芳香酶抑制剂±abemaciclib用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，共入组493例患者，中位随访26.7个月时，两组的中位PFS分别为28.1个月和14.7个月（P=0.000002，HR=0.54）。

一项真实世界研究共纳入1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受哌柏西利+来曲唑或来曲唑一线单药治疗，随访至少3个月，结果显示，联合组可显著改善患者的PFS（P＜0.0001）和OS（P＜0.0001）。

III期PALOMA-3研究，旨在评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性，研究纳入521例绝经前/围绝经期/绝经后患者，结果显示，2018年ESMO大会上公布的结果显示，两组的中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（P<0.0001）。中位随访44.8个月时，两组的中位OS分别为34.9个月和28个月（P=0.09，HR=0.81）。

III期MONARCH-2研究，旨在评估氟维司群+Abemaciclib对比氟维司群+安慰剂用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性，研究共纳入669例绝经前/围绝经期/绝经后患者，中位随访19.5个月时，两组中位PFS分别为16.4个月和9.3个月（P＜0.0001），中位随访47.7个月时，两组的中位OS分别为46.7个月和37.3个月（P＜0.0001）。

一项回顾性研究显示，西罗莫司与依维莫司治疗的PFS相近，可作为依维莫司的替代选择。

III期ACE研究，旨在评估HDAC抑制剂西达本胺+依西美坦对比安慰剂+依西美坦用于内分泌治疗进展的HR+/ HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究纳入365例患者，中位随访13.9个月时，中位PFS分别为9.2个月和3.8个月（P= 0.024，HR=0.71）。

III期研究SOLAR-1，旨在评估PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群，用于AI治疗期间或治疗后复发或进展的绝经后PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性，研究纳入341例患者，结果显示，联合治疗可显著延长患者的PFS，分别为11.0个月和5.7个月（P=0.00065，HR=0.65）。基于此，首款乳腺癌PI3K抑制剂获FDA批准上市。

七、HER2+晚期乳腺癌的治疗（1）

一线抗HER2治疗方案首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物（IA），也可联合其他化疗（IIA），包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。

辅助治疗未使用过曲妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的HER2+晚期乳腺癌，或曲妥珠单抗新辅助治疗有效，优选帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（IB），帕妥珠单抗不可及时，可考虑曲妥珠单抗+化疗（IB）。

八、HER2+晚期乳腺癌的治疗（2）

持续抑制HER2通路可给患者带来生存获益，抗HER2治疗失败后，应继续抗HER2治疗。

吡咯替尼+卡培他滨（IA）；T-DM1（IA）；其他二线治疗方案：专家意见认为可继续曲妥珠单抗联合另一种化疗药物，拉帕替尼+卡培他滨（IB）/曲妥珠单抗+拉帕替尼（IB）是可选方案；鼓励患者在抗HER2治疗失败后参加后线治疗的临床试验。

九、补充HER2+晚期乳腺癌的治疗进展描述

III期CLEOPATRA研究，旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为PFS，共纳入808例患者，今年研究最终结果发表在《柳叶刀肿瘤学》，8年随访结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗+化疗的中位OS分别为57.1个月和40.8个月，两组的中位PFS分别为18.7个月和12.4个月（HR=0.69）。

III期PUFFIN桥接了CLEOPATRA研究，旨在评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性。今年研究结果发表在《Breast Cancer Research and Treatment》杂志，研究共纳入243例患者，结果显示，中位PFS分别为14.5个月和12.4个月（HR=0.69）。

II期PHENIX研究，旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗既往接受或未接受过曲妥珠单抗的HER2+晚期乳腺癌的疗效。2019年发表于《JCO》杂志，结果显示，两组的客观缓解率（ORR）分别为78.5%和57.1%，研究者评估的中位PFS分别为18.1个月和7.0个月（HR=0.36，P＜0.001）。

III期PHOEBE研究，旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于晚期乳腺癌二线及以上治疗的疗效和安全性，研究纳入266例患者，今年ASCO上公布的结果显示，两组的中位PFS分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001）。

III期NALA研究，旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受≥2线抗HER2治疗晚期乳腺癌的疗效。研究纳入621例患者，2019年ASCO大会上公布结果，近日研究结果发表于《JCO》杂志，结果显示，两组的中位PFS为8.8个月和6.6个月（P= 0.0059），两组OS无显著差异。

II期HER2CLIMB研究，旨在评估图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨对比安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入612例患者，今年2月发表在《NEJM》杂志上的最新数据显示，两组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月（HR=0.54，P＜0.001），两组的中位OS分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。今年ASCO大会上公布的数据显示，图卡替尼联合治疗可明显改善脑转移亚组患者的PFS和OS。

II期DESTINY-Breast01研究，旨在评估DS-8201用于经多线治疗的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2019年SABCS大会上首次公布结果并同步发表《NEJM》杂志，DS-8201的ORR达到60.9%，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%。今年ASCO大会公布亚组数据，结果显示，各亚组ORR和中位PFS与既往总人群结果相似。

MonarcHER研究是一项3臂II期研究，旨在评估Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗用于既往接受≥2线治疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性，研究结果今年发布在《柳叶刀肿瘤学》杂志，研究纳入237例患者，分别接受Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗（A组）或Abemaciclib+曲妥珠单抗（B组）或曲妥珠单抗+化疗（C组），结果显示，A组对比C组的中位PFS显著延长，分别为8.3个月和5.7个月（HR=0.673，P=0.05），B/C组中位PFS无差异,对于既往接受多线抗HER2治疗的HR+/HER2+患者，内分泌治疗+抗HER2治疗或许是更好的选择。

II期KATE-2研究，旨在评估T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂用于HER2+局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗的疗效。研究纳入202例患者，既往结果显示，ITT人群中两组的中位PFS分别为8.2个月和6.8个月（P=0.3332），PD-L1+人群的中位PFS分别为8.6个月和4.1个月。2019年ESMO大会上第二次OS分析显示，PD-L1+亚组中，两治疗组的1年OS率分别为94.3%和87.9%（HR=0.55），PD-L1阴性亚组中，两治疗组的OS率无明显差异。

十、晚期三阴性乳腺癌的治疗

对于考虑联合方案治疗的三阴性晚期乳腺癌患者，一线治疗推荐含铂两药联合方案（IA）；

对于常规治疗失败的雄激素受体（AR）阳性的三阴性晚期乳腺癌患者，恩杂鲁胺有一定的疗效。

增加了免疫检查点抑制剂+化疗和抗体偶联药物sacituzumab govitacan-hziy的进展描述。

十一、遗传性乳腺癌的治疗

PARP抑制剂奥拉帕利是BRCA胚系突变三阴性乳腺癌或Luminal型（不适合进一步内分泌治疗）晚期乳腺癌患者的合理选择之一（IB）。

指南增加了PARP抑制剂包括奥拉帕利、Talazoparib、Velipanib等的相关研究进展描述。

十二、化疗药物治疗

明确了化疗在晚期乳腺癌治疗地位和治疗原则，列举了常用化疗方案供临床参考；同时增加相关化疗药物的研究进展。

十三、转移病灶管理

增加了相关研究进展数据，供临床上选择方案时作为参考。

骨转移增加：重要研究中骨转移亚组数据，脑转移增加：重要研究中脑转移亚组数据（HER2CLIMB研究），肝脏转移增加：重要研究中肝转移亚组数据。

十四、男性晚期乳腺癌治疗

增加“靶向治疗及进展”， 基于真实世界的研究数据，哌柏西利+芳香化酶抑制剂或氟维司群已获FDA批准用于HR+/HER2-晚期或转移性男性乳腺癌的治疗，该疗法是目前HR+/HER2-男性晚期乳腺癌患者的重要治疗选择（IA）。